心肌黏胶弹性纤维化是非常多心脏，十分重要急病不正常效果的要素主观因素，现在缺泛随便对於成黏胶弹性纤维神经元的有奇效根治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不但论述了心肌纤维板化的新的发生体系，还会发现了了款已将建药物剂量的新妙用，为这一个困境有了强化性搞定方案格式。

学习但是

01、核心思想靶点

SNO-PKM2在心肌仟维化中特喜欢的人提升

研究通过S-亚硝基化突显淀粉酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表现于CFs、心肌肿瘤细胞中未检验到，成管理的本质理论研究人群。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，查证NO是掩盖來源。此种遇到最先确切SNO-PKM2是心肌合成纤维化的特男人掩盖蛋白质，为缘由研究分析设定本质靶点。

图1 SNO-PKM2在心室玻璃纤维化全过程中增高

02、绘制位点

Cys49和Cys326是主要系统位点

利用色谱仪色谱-串联和并联质谱阐述，脱贫攻坚鉴定会PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO掩盖关键点位点。功能模块证实表示，温柔内源性PKM2后，利用表达方式爱Cys49/326S双突变率体（MUT）可充分中医AngII诱导型的SNO-PKM2身高，并调节CFs激活开通标记物α-SMA表达方式爱，且不影响到基线动态下PKM2的四聚化和酶特异性。

图2 PKM2的S-亚硝基化时有发生在Cys49/326位点

03工作反应

SNO-PKM2可以抑制PKM2特异性驱程CFs激活码

节构定量分析显视Cys49和Cys326座落PKM2促使节构域，遮盖后随时削减PKM2酶催化特异性，弄坏其高催化特异性四聚体节构（双突变率体可找回）。效果上，SNO-PKM2能够 限制PKM2，出现糖酵解阻挠、磷酸戊糖途经激活码的内部代谢重程序语言，同時引致线粒体耗氧率削减、ROS增加、膜电极电位没有了，结果是持续推进CFs分裂繁殖及向肌成氯纶内部细胞分化。心衰病患心肌进行中PK酶催化特异性同质性压低供体，验证通过了某种效果调整。

图3 SNO-PKM2增强小心肝成合成纤维材料组织细胞核向肌成合成纤维材料组织细胞核变化

04、碳原子系统

GSN依赖感手段驱动软件线粒体无限分列

凭借免疫力共发展联系质谱数据分析，需求出与PKM2完美帮助的凝溶胶淀粉酶（GSN）为基本点中下游分子结构。实验报告印证，AngII伤害性后，PKM2与GSN联系减小，GSN与动力系统相应淀粉酶1（DRP1）联系增进。规则上，SNO-PKM2凭借降低PKM2四聚化，解放GSN，增进DRP1-S616位点磷碱化及线粒体装运，可能会导致线粒体神经太过紧绷分列，最中刺激CFs。敲低GSN或控制CaMKII可阻挡该方式，反转纤维素化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依赖型性策略介导DRP1的线粒体转位

5、内手机验证

PKM2敲除变轻化学纤维化，变化体可消灭

搭建CFs非特异聊天PKM2情况性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀后出现：cKO小鼠心房内缩/舒张性能加剧（EF、FS大幅度降低，E/E’身高），心肌肥大、胶原形成有明显加入，断定CFs中PKM2异常越来越重钎维化。向cKO小鼠转染SNO减缓型PKM2双变异体后，上面的疾病表型均有明显反转，而转染野生植物型PKM2无该成效，直接心肌集体中SNO-PKM2水平方向、线粒体分化水平恢复过来通常。

图5 SNO-PKM2可分析TAC小鼠形成心血管肥大和心血管氯纶化

06、根治价值

mitapivat服用量依耐性化解玻璃纤维化

身体之外调查展现，mitapivat使用量忽略性增大PKM2渗透性，影响植物弹性纤维化标签物表达方法；体内的调查中，TAC小鼠给以mitapivat（10/50mg/kg，本周十次）后，心房技能、心肌肥大及植物弹性纤维化均相关系数改变（P<0.0001），高使用量促使EF、FS临近常规总体水平。除外，mitapivat集于一身和预防（TAC后请马上给药）和手术治疗（TAC后2周给药）目的，且无明显的肝肺肾副目的。

图6 mitapivat预进行处理避免了TAC诱导性的心肌氯纶化和心血衰退

小文章总结

本科学探析首度证明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌黏胶玻纤棉化”的完整性系统：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应突显，进行可抑制其活力性与四聚化、电磁波辐射GSN互相用处，驱动软件DRP1介导的线粒体过度的瓦解，不可能重置CFs。PKM2重置剂（更是是mitapivat）可恰恰能阻隔本病理信号通路，可行减缓黏胶玻纤棉化。mitapivat已获准监床检验拜谱生物，安全防护性明晰，现已迅速的持续推进至心肌黏胶玻纤棉化监床检验科学探析，为相应缺乏性靶向疗法的治疗的问题展示新攻略。

拜谱个人总结

该深入分析第一次 证明SNO-PKM2（Cys49/326位点）采用GSN-DRP1信号信号通路能够线粒体过分分裂主义，之后激发心肌成氯纶棉组织出现心肌氯纶棉化；FDA新批口服药物mitapivat可采用激发PKM2恰恰能阻隔该信号信号通路，为心肌氯纶棉化可以提供新治愈营销策略。

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Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.