去势抗拒性企业腺癌（CRPC）是企业腺癌现况的终末周期，其一般安装驱动要素为雄皮质激素肾上腺素受体（AR）电磁波环路再激发。AR电磁波减弱性剂（如恩杂鲁胺）虽能立即减弱性CRPC现况，但抗药率高，终成为医学诊疗的体系化困难。

2025年10月23日，华中高校/山大齐鲁/江西高校合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探析成果

01.几组学剖析自动隐藏ZDHHC2为重点细胞

蛋清组、脂质组、棕榈酰化呈现组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有利于促进CRPC神经元在恩杂鲁胺方法后的生存

02.ZDHHC2的转录房产调控

完成ChIP-Atlas出现 FOXA1、AR等将管控ZDHHC2，ChIP-seq提示 FOXA1在ZDHHC2开始子的在率偏态上升，而AR无差别（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均偏态大幅度降低ZDHHC2的mRNA及球蛋白平行（图2E-H），过展现FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需结合实际TET2就能管控ZDHHC2，且TET2影响不依耐其酶活（图2K-L）；且出现 FOXA1/CXXC5/TET2混合物完成减弱ZDHHC2开始子区H3K27ac平行，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC组织中，ZDHHC2dna的转录总体水平上涨

03.ZDHHC2实现抑制作用铁自杀提高耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2体体癌细胞淀粉酶组凸显，铁致死核心动力成分ACSL4差异性性上浮（图3C），脂质组凸显脂质分解错乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1操作（ZDHHC2减缓剂）可差异性性扩大CRPC体体癌细胞的脂质过钝化含水量、MDA含水量、脂质ROS，削减体体癌细胞保证（图3H-J）；ZDHHC2过表现可降低给出铁致死的指标，保证线粒身型态（图3K-L）；铁致死减缓剂（Lip-1）可削减恩杂鲁胺对太敏感CDX建模的抑瘤使用效果，关系证明铁致死是恩杂鲁胺功效的核心介导的因素。

图3 ZDHHC2经由调节脂质过氧化的物产生和铁生亡，有助于恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2借助USP19增强ACSL4泛素-球蛋白酶体吸附

ZDHHC2仅影向ACSL4血清酶平行（不影向mRNA），泛素-血清酶酶体限剂型（MG132）可逆转转ACSL4可分解，而自噬限剂型（Baf-A1）不起影响，材料其宏观调控依赖于泛素化可分解（图4A-C）；棕榈酰化血清酶组筛分到4个泛素相应血清酶，仅敲低USP19可下降ACSL4血清酶平行（不影向mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4立即充分影响（GSTpull-down/PLA核验），按照限制ACSL4的K48位泛素化廷长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前头腺癌组织结构心片彰显ACSL4与USP19血清酶平行正相应，与ZDHHC2负相应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2根据USP19可以淡化ACSL4的泛素-球蛋白酶体溶解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19直观搭配，搭配位置为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实验设计性证明书格式USP19长期存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR筛分显示信息，仅ZDHHC2敲除可特殊下降USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过体现可资料其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及甲基化实验设计性证明书格式，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S甲基化体棕榈酰化情况特殊下降（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗改其与ACSL4的结合在一起

ZDHHC2过呈现可才能减少USP19与ACSL4的彼此角色，TTZ1处里或ZDHHC2敲除则提拔该角色（图6A-C）；USP19C152S转变体与ACSL4结合实际更强，可强势提拔铁致死、提拔恩杂鲁胺神经敏非理性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁致死提高，声明书ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的活性聊天（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改弱其与ACSL4的相互之间目的，接着借助抑制作用铁自杀来促进会耐药效性

07.ZDHHC2可抑剂型TTZ1的的疗效与安会性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不会再影向ACSL4关卡、铁去世技术指标及恩杂鲁胺神经辨别力认识（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1神经特别敏感/抗药性性癌细胞及恩杂鲁胺抗药性性PDX沙盘模型中，TTZ1可更为明显还原ACSL4关卡、激活卡铁去世、治愈抗药性性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺结合采用不影向小鼠身高、身体效果（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处里后促使CRPC細胞的杀灭

的文章个人总结

本研发对於去势抵御性前端腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性性肺结核方面，能够 多个学定量分析显示棕榈酰转意酶ZDHHC2是重中之重推动要素，造成 恩杂鲁胺抗药性性肺结核；研发的团队开发技术的ZDHHC2特喜欢的人仰药物制剂TTZ1可在CRPC人体细胞系和病人来原异种移值（PDX）建模中对抗恩杂鲁胺抗药性性肺结核，确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是解决CRPC抗药性性肺结核的可以药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中问题过抒发，并治理和改善铁阵亡机能图

拜谱总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱动物可保证厂品常用面、技能管理体制最稳定的半胱氨酸掩盖系类厂品，带有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、阳极氧化还原系统、存在于巯基，积聚了丰富多样的投资项目阅历，帮助一系类篇文章展现。做脂质消化吸收探测范畴的精耕者，拜谱动物打造了加强的脂质消化吸收处理细则带有:MLT4500医学界高通芯片芯片量靶向治疗药物治疗疗法药物脂质组、PLT5500蕨类植物高通芯片芯片量靶向治疗药物治疗疗法药物脂质组、靶向治疗药物治疗疗法药物脂质组（2500+）、短链乳酸酸、存在于乳酸酸靶向治疗药物治疗疗法药物消化吸收组相应非靶向治疗药物治疗疗法药物脂质组、欢迎大家咨讯，协作共研!

可以参考专著

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（可以参考文章有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）