在恶性肿瘤天然天然免疫制疗科技领域，淋巴结体细胞解锁基因组3（LAG3）有所作为继PD-1、CTLA-4后的其次大天然天然免疫观察点，其的效果调节机理持续悬而未决。传统式论述受限制于不足进行数据读数和配体的效果的争论，时未确立LAG3怎么样去采用配体紧密结合晕人抑止性的效果。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell刊物（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，借助泛素化遮盖语组学与什么难以理解的度蛋白酶质组学的层次整理，第二次生成了LAG3启用的情况遮盖语图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体融入促发LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高灵巧度泛素化掩盖组学新技术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体紧密结合引诱LAG3的飞速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非溶解性泛素化启用LAG3职能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，表明了泛素化完成位置位阻破裂膜融合、放控制电磁波的分子结构思想。

图2 泛素化以不根据血清电离的方式方法缓解LAG3性能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL氏族E3接入酶的隐性自我调节

利用TurboID相临标示蛋白酶质组学技木（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和抑止效果

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

植物建模与医学有效的转化使用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表现高的病人T受损细胞衰退符号TOX为显著上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为恶性肿瘤免疫细胞手术治疗中的因素动物标识物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

工作小结

本理论调查完成泛素化淡化组学更改动向讯号按钮开关、蛋清质组学解析视频E3对接酶在线，软件阐释了LAG3激发的大分子式逻辑推理。这样课题不但为抗体阳性定期监测点体系理论调查作为了多个学聚合的工艺钢板，最为靶点泛素化信号径路的药材发掘建设及人分层现象方案尊定了大分子式框架。未来的发展，而对泛素化信号径路的药材建立或提升型抗体阳性发掘建设，有机会超过总数抗体阳性定期监测点辽法的反应痛点，为脱贫恶性肿瘤抗体阳性开展灌入新功能。

拜谱工作小结

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参阅文献资料：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014